在制药行业中,过滤工艺扮演着至关重要的角色。首先,它确保了最终产品的质量和纯度。其次,过滤工艺能够有效防止微生物污染,保障产品的安全性和稳定性。此外,过滤还可以提高产品的收率和生产效率,节约生产成本。最重要的是,过滤工艺必须符合严格的监管标准,确保生产过程合规,产品符合质量标准,以保障患者的安全和健康。
对于上下游过滤工艺,通常有如下关键考量：
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法规符合性
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预过滤和终端过滤组合
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兼容性
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吸附性
图1.制药行业中的各种纯化过滤工艺步骤
01
法规符合性
为确保药品生产过程始终处于受控状态,能够持续产出符合质量要求的产品,各国药监机构如NMPA、FDA、EMA等均对药品生产工艺制定了相关规定。这一过程包括临床前的工艺开发、IND阶段的工艺优化、临床阶段的工艺表征和工艺验证,以及商业化阶段的持续工艺验证等环节。
作为与药物中间品及终产品直接接触的过滤产品,乐纯生物除菌级过滤器符合FDA、USP等相关法规要求(见下图2)。
图2.制药行业中的各种纯化过滤工艺步骤
乐纯生物提供专业可靠的上下游过滤解决方案,涵盖传统化药、血液制品、疫苗、大分子抗体类药物、复杂制剂等多个领域,为制药工艺提供支持。作为过滤纯化领域的专家,乐纯生物提供种类齐全的制药级膜材和过滤器类型,以满足制药工艺的多样化应用需求。我们的丰富膜材系列具有优良的性能,可根据需要进行选择(见下图3)。
图3.不同膜材特性及应用
02
预过滤和终端过滤组合
以微孔膜技术为基础的过滤技术始于20世纪初。近年来,中国生产的微孔膜过滤器迅速发展,并在医药行业得到广泛应用,主要用于制药工艺中的各种液体和空气过滤。
在液体制剂的开发过程中,滤芯的选择与使用直接关系到产品的质量。因此,我们有必要了解常用滤芯的种类及适用范围,以更好地支持产品的开发。针对液体制剂的澄清度或无菌要求,通常根据制剂的剂型、药液的粘度、配方组成和过滤目的等方面选择不同尺寸、孔径和材质的滤芯。
不同膜材具有不同的理化性质,造膜工艺也有所不同。对于膜孔径的选择,部分需参考法规定义(如法规定义的除菌过滤和降低微生物负荷过滤),其他则可根据工艺要求筛选出最合适的膜材和组合形式。常见的组合形式包括澄清过滤、预过滤和除菌过滤器的组合。
以某生产卵黄抗体动物疫苗客户为例,目标蛋白来自鸡蛋去除蛋清后分离的蛋黄。卵黄液的主要成分包括50%的水、30%的脂肪和20%的蛋白质,其中大部分蛋白质与脂肪结合成脂蛋白的形式存在。由于脂蛋白难以溶于水,溶于水的蛋白质包括α蛋白、β蛋白和γ蛋白,而卵黄免疫球蛋白属于γ蛋白,是溶于水的。为了获得相对纯净的卵黄蛋白,需要对起始蛋黄料液进行多种材质和多种孔径的组合过滤。乐纯生物的过滤专家开发且经过客户验证的过滤工艺如下图4所示。
图4.卵黄抗体制备工艺流程
在开发该工艺过程中,对过滤器的类型、级数和孔径组合等进行了大量的选型测试,最终通过小试实验获取的过滤载量、过滤通量、降浊效果等数据,如下图5所示,筛选出合适的滤器组合方案,既确保了工艺稳定性,也为放大规模的生产提供了可行性过滤方案。
图5.滤器选型测试数据
一般终端过滤器的组合方式有单级过滤、双级过滤、冗余过滤,常见的配置形式与滤器完整性测试要求如图6所示：
图6.终端滤器组合形式与完整性测试要求
各组合形式特点如下所述：
1.单级过滤
优点--残留体积小,冲洗要求低,操作简单,滤链成本低；缺点--若主过滤器失败、无额外保障,进液端需控制微生物负荷,易造成滤器堵塞。
2.序列过滤
优点--法规要求的微生物负荷控制(<10cfu/100mL)有保障,主过滤器堵塞风险低,缺点--若主过滤器失败、无额外保障,较高残留,过滤链成本高,系统复杂。
3.冗余过滤
优点--法规要求的微生物负荷控制(<10cfu/100mL)有保障,主过滤器堵塞风险低,若一个滤器完整性失败、批次仍有放行可能；缺点--较高残留,过滤链成本高,系统设计最复杂。
制药企业可根据风险评估确定合适自己产品的滤器组合方式,最大限度的降低污染和交叉污染的风险,保证产品质量。
03
兼容性
化药小分子在生产过程中,原料处理,反应液处理及终端除菌等多个生产流程都会涉及到过滤,由于化药小分子通常涉及的有机合成反应大多都为极性溶剂,在过滤器方面往往会优先考虑到滤器材质兼容性的问题,选择具有良好兼容性的过滤器对于保证化药小分子的过滤效果和产品质量至关重要。
化药领域过滤器材质较多使用为PES,PVDF,PP,Nylon等,这些种类的滤器我们都有相关对应的产品,并且根据不同客户的兼容性或者吸附的要求,我们还有改性的滤器比如亲水的PTFE膜材可以作为选择。
04
吸附性
在生物制药领域,比如动物疫苗的生产过程中,过滤器的选择往往会考虑到吸附性能的问题。由于动物疫苗等生物制品中往往含有复杂的生物分子和蛋白质,那么选择合适的过滤器避免这些生物分子被过度吸附而影响疫苗的回收率和效力则成为了客户关注的一大重点。
在生物制药方面,乐纯生物过滤纯化产品线同样拥有PES,PVDF以及PTFE等生物制药领域广泛应用的具备低吸附性能的过滤产品,以确保疫苗在生产过程中能够保持其有效成分的回收率和纯度。下图7为不同材质的滤器在动物疫苗的产品添加佐剂项目中吸附性的柱状比较图,可以看到在多种产品的测试中,相比其他PVDF和PES以及Nylon等材质的多组膜材的回收率数据,7-5组的PTFE吸附性表现低,样品回收率高。
图7.疫苗佐剂吸附性测试筛选
乐纯生物过滤纯化产品线具有完善的质量管理运行体系,通过了GB/T19001-2016/ISO-9001:2015质量管理体系认证,核心产品进行了第三方验证,质量符合美国FDA标准及国家GMP规范要求。集团验证实验室获得CNAS 认可证书,拥有先进的分析设备和技术水平,我们致力于为制药企业提供优质、高效的验证服务,全方位专业解决方案。
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