对脂质体药物进行详细的质量研究及理化性质表征,一方面可以评估处方组成和生产工艺对脂质体质量的影响,优化和确定工艺参数；另一方面,可以确定影响脂质体药物体内外行为的关键质量属性,为质量标准的建立提供合理依据,保证预期的药品质量。脂质体药物是一种非均相的复杂微粒体系,是不同粒径、不同结构、不同表面性质和不同载药量的微粒的集合体,因此,对脂质体药物质量的研究和表征应包括多个批次。
对于注射用冷冻干燥产品或无菌分装的脂质体药物,应研究和表征分散重组的脂质体药物混悬液。对于临床使用前载药的脂质体药物,除了表征载药前的产品和载药后的制剂外,还应评估载药过程的可控性和重现性。
脂质体药物质量研究和表征内容应根据"具体问题具体分析"的原则确定,一般需要进行以下质量研究。
鉴别、含量测定和脂质相关降解产物检测：包括对活性成分、结构或功能性成分(包括脂质、非脂质)进行鉴别和含量测定；还应包括对关键降解产物的定量检测(例如溶血磷脂、过氧化物等)。
粒径及其分布：脂质体药物的粒径及其分布影响脂质体包封药物的能力、脂质体微粒的稳定性、药物的释放行为以及体内药代动力学等。对脂质体粒径的测定应结合其粒径范围选择合适的方法(如动态光散射或激光衍射法),包括测定条件、粒径的分布模式等信息,必要时应说明选择的依据。
结构和形态：应检测脂质体的结构、脂质双分子层的层数以及聚集状态,可以根据需要使用冷冻透射电子显微镜、原子力显微镜、磷核磁共振、小角度X射线散射、小角度中子散射以及浊度检测等技术表征和测定。如脂质体表面采用PEG修饰,可使用小角度X射线散射、电解质絮凝等合适的方法检测PEG的厚度。
包封率：包封率是指包封在脂质体内(包括水相和脂质双分子层)的药量占制剂中药物总量的百分比,应关注未包封药物与包封药物分离条件的适用性,尤其是测定方法可能导致的药物泄漏。
表面电荷：表面电荷影响脂质体的聚集、体内清除、组织分布以及和细胞的相互作用。一般通过测定Zeta电位来评估脂质体的表面电荷。Zeta电位的测定值依赖于测定条件,如分散介质、离子浓度、pH和仪器参数等,应选择适当的方法和测试条件。
脂膜的热力学性质：可以通过差示扫描量热法或荧光法(如将具有温度依赖性荧光光谱的荧光探针插入脂膜)等评估脂膜的热力学性质,如放热和吸热曲线,以评估脂质双分子层的相变行为,以及脂膜的流动性、均匀性等。
包封体积：脂质体的包封体积是指每摩尔的脂质形成脂质体后所包封水相的体积,单位为 L/mol,能够一定程度地反映脂质体(尤其是多囊脂质体)的载药能力。
包封药物的状态：可采用电镜、小角度 X 射线散射和差示扫描量热法等方法表征包封药物的物理状态,特别是当包封药物的状态对药物的释放及泄漏有重要影响时(如主动载药后,药物以胶态或沉淀的形式存在)。
体外药物释放和药物泄漏：为了保证不同批次的脂质体药物具有一致的体内药物释放行为(脂质体释放包封的药物而发挥药物活性的能力)和体内外包封稳定性(脂质体保留包封药物的能力),应建立适用的方法研究脂质体在不同条件下(如,pH、温度、血浆等)的体外药物释放和泄漏,以了解可能影响脂质体药物释放和泄漏的因素。体外释放和泄漏方法应尽量反映脂质体药物临床使用前所处环境和临床用药后经历的生理和病理条件。体外释放方法应具有一定的区分能力。体外释放和泄漏方法的设计、建立以及研究内容的完整性应充分考虑脂质体药物的设计目的、应用方式以及预期的用途。建议体外释放研究应达到平台期或释放 80%以上的包封药物。
其它项目：包括pH值、脂质体药物的药脂比(定义为脂质体包封药物占总脂质的比例)、脂质体药物混悬液的黏度、无菌、热原/细菌内毒素等。
在以上质量研究与理化性质表征的基础上,应结合脂质体非临床研究数据,基于风险评估策略,建立脂质体药物的质量控制策略。关键质量属性及其限度范围的确定是质量控制策略中尤为重要的一环。关键质量属性的早期建立有助于评估不同批次、不同批量的脂质体药物的差异。脂质体药物典型的关键质量属性可能包括脂质体的粒径及其分布、脂质体的结构和形态、结构或功能性成分在脂质体中的呈现状态、溶血磷脂的含量、脂质体的热力学性质、脂质体的体外药物释放以及包封体积等,同样应遵守"具体问题具体分析"的原则。
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