干粉混合机在吸入制剂中的应用

混合是将两种以上的组分混合均匀的操作,是固体制剂中的一个重要工艺环节,也是固体制剂工艺流程中重要的一步,有的甚至需要进行多次混合来实现,最终达到混合均一的粉体,以便于进行下一步操作。

影响混合的因素

影响因素主要有物料的加入顺序、混合时间、混合机的填充量和混合转动速度。

物料的加入顺序

加料顺序一般遵循：

• 物料用量有差异的,物料量大的组分先加入或大部分加入；
• 物料量少的后加入；
• 物料粒度有差异的,物料粒度大的先加入,粒度小的后加入；
• 物料密度有差异的,物料密度小的先加入,密度大的后加入,以使物料混合均匀。实际混合过程中,物料特性差异较为复杂,可权衡物料间用量、密度、粒度的差异,经试验考察后,选择合适的加料顺序。

混合时间

物料的混合时间应适宜,混合时间过短,物料混合不充分,但由于物料混合的同时也存在离析现象（即逆混合现象）,所以混合时间也不宜太长。

混合机的填充量

混合机主要靠对流混合、扩散混合和剪切混合三种混合方式,使物料在机内运动达到混合均匀的目的。在混合时应选择合适的装料量。

• 若装料过多会,不仅使混合机超负荷工作,还会影响物料在机内的运动混合过程,从而达不到混合的效果；
• 若装料过少,不能充分发挥混合机的效率,浪费能量,同时也不利于物料在混合机内的运动,影响混合质量。

混合转动速度

• 当混合机的转度过低时,物料粒子在物料表面滑动,如物料间的差异较大易出现离析现象；
• 当转速过高时,物料粒子受离心力的作用较大,随转筒一起转动,因此几乎不产生混合作用。

混合均匀的标准

国家药品监督管理局（CDE)发布的《口服固体制剂混合均匀度和中控剂量单位均匀度研究技术指导原则（征求意见稿）》一文中提到：取样的标准及RSD值的要求

• 在混合设备中至少选取 10 个取样点
• 每个取样点至少取 3 份混合样品
• 单份样品取样量通常应在 1-10 倍单位剂量范围内
• 样品应全量用于混合均匀度检测检测一份取样点,如果10个点的RSD值在5%以下,则表明混合均匀；如果大于,则要将剩余两份样品进行检测,看是否在5%以下；若依旧大于5%,则需要重新混合物料。

干粉混合机介绍

诺泽流体科技（上海）有限公司的DPI Mixer 010型干粉混合机有如下特点：

• 按照GMP标准设计制造
• 主要用于干粉吸入剂中少量的API与大量的载体进行混合的设备。
• 配备人体工程学的推手和脚轮,可移动式设计。
• 具有混合均匀度高、混合重现性好及混合时间短的优势
• 设备集成了在线温度监测、呼吸阀、水浴夹套控温等功能
• 单次样品处理量为144-336g（物料堆密度按0.6g/ml计算）,可满足客户日常研发测试。

混合案例

将上述物料采用夹心饼干的方式加入到干粉混合机中,在混合转速为1800rpm的条件下混合15min,重复三次试验。并在上中下三层进行取样共10个点,每个点取样20-30mg,进行含量测定并计算RSD值。

三次的API含量RSD值分别为1.62%、1.54%和1.57%,保持在2%的水平以下,能在较低的RSD值水平下具有重现性,表明该设备的稳定性良好。