冷链管理中的冻融技术发展面临挑战
随着生物制药市场不断发展,分子管线日趋丰富及复杂,这意味着敏感型药物及中间体的数量和种类日益增多,如mRNA疫苗,这个趋势导致市场对冻融平台方案的需求增加,以支持生物制品原液或中间体的低温储存、转运和配送。但某些生物制品可能对冷冻浓缩和解冻造成的不利影响十分敏感,比如pH值改变、离子重新分布、蛋白质变性和相分离等,为避免出现上述不利结果,认真考量并规划整个冻融过程至关重要。
冻融技术并不通用,各制药公司可能面临不同的压力和驱动力,这些压力和驱动力决定着他们的运营策略。因此,在挑选适合其供应链的最佳冻融平台时,各公司的决策过程和结果也有区别。
为什么选择冷冻？因为冷冻优势显著
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低温可减少化学和生物降解,并限制微生物生长,从而延长原液的保质期。
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冷冻能提高工艺流程的灵活性并实现批量处理。
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冷冻可减少产品和容器之间的相互作用,从而降低可提取物和可浸出物带来的污染风险。
应如何选择合适的冷链管理技术？
进行药物研发及生产时,从细胞系开发到商业规模生产的多个阶段都可能需要进行冷冻运输。上游生产中涉及的冷冻操作,是为了将细胞从主细胞库或工作细胞库中转移出来加以培养,这一步骤需要采用密闭系统以确保无菌处理,还需要具备在超低温条件下保存细胞的能力,以及简化冷链管理。下游生产中可能会涉及到中间体的冷冻操作,而最大的应用点在于原液的冷冻、储存及解冻。随着生物医药制造日益全球化,冷链运输需求也大幅增加。如何将疫苗、重组治疗性蛋白等高价值生物制品安全便捷地运输到下一个生产场地,这也需要可靠的解决方案。除保证无菌处理和容器完整性外,制药厂商还需要确保产品在解冻后充分混匀。
生物制品的来源和功能特征十分多样。每种产品都有其不同特性,需要独特的生产、运输和储存条件。比如蛋白质和mRNA疫苗的储存和运输温度常常处于-20℃~-80℃之间,但细胞对温度更为敏感,一般需要按照特定的冷却梯度将其冷却至超低温状态(<-135 ℃)进行储存,以确保细胞活性。生物制品对温度的要求关系到选择合适的冻存容器,即冻存容器必须确保力学性能与所需温度范围兼容。
接着,制药厂商应确定原液的冷冻和储存方式。使用传统的冰箱还是鼓风式冷冻机还是平板接触式可控冻融机？应该采用可控速率冷冻还是被动冷冻技术？如果需要运输,必须选择合适的物流服务公司,并确保其拥有先进的技术和环境监测手段。相关决策还必须兼顾解冻过程,应该选择被动解冻还是受控解冻？最后,还需要考虑料液在冷冻前如何进行分装、解冻后如何进行排液？下一步工艺流程是否包含混匀？最终的决策将取决于生物制品及其所处的生命周期阶段,并依赖产品关键质量属性(CQA)这一需求的驱动。
赛多利斯提供多种不同冻融平台解决方案,以应对不同客户的不同需求：
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对于结构稳定的生物制品原液,可以在现有冷冻设施上使用Celsius® FFT灵活冻融袋作为冻融容器,装液量规格涵盖2L、4L、6L和12L；
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对于敏感型的生物制品原液,引入快速可控冻融解决方案Celsius® FFTp卧式平板冻融机搭配Celsius® FFTp灵活冻融袋是一个不错的选择,此方案可以有效减缓冷冻浓缩效应,降低冻融过程造成产品质量下降的风险,单批处理量高达120L；
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而对于一些想要实现不同体积规模下,原液的冻融效果仍能够保持一致的客户需求来说,Celsius® CFT平台解决方案是理想选择,可最大限度减少人工操作,并实现整个冻融运输网络可追溯,单批处理量高达100L。
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需要对原液冻融工艺进行开发与监测,可以选择适用于实验室研发或稳定性研究的台式可控冻融系统Celsius® S3,同时它也是Celsius® CFT的缩小模型；
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对于单批处理量高达200L及以上的原液,Celsius® FFT platform大体积冻融平台解决方案能够满足用户的大规模生产。
涉及冷冻料液的运输,不仅需要考虑其运输过程中的温度稳定性,前提条件更应考虑运输安全性,而这一点往往容易被制药厂商所忽略。赛多利斯提供的冻融平台解决方案,包含相应的运输解决方案,并且根据ASTM D4169条款进行了机械运输验证,根据ISTA 7D进行了极端夏季和冬季条件下的温度验证。
可靠冷链的重要性
冷链管理解决方案需要顺应生物制药行业的发展趋势。
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强大的冷链有赖于安全、简单、可靠的储运解决方案；
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敏感型原液需要在安全条件下及时运输；
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瓶子、不锈钢罐等传统冷冻方法可被采用速率可控技术的端到端冻融平台方案取代。
量身定制,各有所好
总的来说,生物制药公司有其独特的应用需求,具体取决于业务类型、开发阶段和产能。比如CMO由于项目的多样性和差异性,所需要的冻融方案各不相同；而对于一些初创或小型制药厂商,优先考虑是选择合适的冻融容器确保料液的安全性,并且不会增加额外的硬件设施投入。实施有效的冷链管理解决方案常被认为既昂贵又复杂,但如果发生原液冻融操作流程中或者冷冻运输后料液泄漏等问题,其整改成本会更加高昂。随着mRNA疫苗和细胞疗法等先进疗法产品不断涌现,确保冷链可靠运行的解决方案将成为重中之重。
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2.Lipowicz, M.(2018).Biopharma cold-chain market forecast.Pharmaceutical Commerce, 13(3).Retrieved from
3.Shelley, S.(2020).Today's pharma cold chain is going cryogenic.Pharmaceutical Commerce, 15(3).Retrieved from
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