高压均质机是制药行业中专门用于分散体尺寸缩小、混合和稳定的设备,包括粗乳液、微乳液和悬浮液。它产生很高的局部应力,导致颗粒尺寸急剧减小。在大规模条件下的连续生产使得该类设备适合规模放大方法。在高压均质机中,液体在高压下通过狭窄的间隙。进样至均质器的液体可以是粗乳液、微悬浮液或分散液,一般称为预混料。根据可用的设备类型,高压均质机工作压力范围为50 - 500 MPa。其中,能够在200 MPa及以上压力下运行的均质机被归类为超高压均质机 (UHPH)。压力的单位包括：MPa、psi、bar。均质压力是迫使液体通过狭窄缝隙所必需的,预混料在高压下突然通过窄腔是导致尺寸减小和液滴破裂的原因。

在液体通过高压均质机的过程中,液体会以不同的方式组装分子。这些分子与液体和固体在界面上相互作用,改变了液体的分子动力学。液体的分子动力学提供了许多同时或并行发生的界面现象共存的信息。研究这种界面现象对保持产品质量的一致性,特别是对开发新型给药系统具有重要意义。尽管纳米药物递送系统因其特性而闻名,如保护药物模体和通过包封控制释放、双重载药、降低尺寸以及增加表面积,但在规模放大时会出现大量批次失败。究其原因,在于缺乏对各工艺参数的关注,也缺乏对各参数相互依赖关系的研究。因此,采用实验设计 (DoE) 和质量源于设计 (QbD) 的方法对每个批次获得一致的相同参数并研究各参数之间的相互依赖性至关重要。

需要强调对高压均质机工艺参数的了解是因为这些变量会对许多物理化学特征产生影响,包括大小、表面电荷和多分散性指数 (PDI),影响稳定性和细胞摄取。纳米颗粒可以根据其各种物理化学特性进行优化,从而使纳米悬浮液、纳米乳液或自纳米乳化药物递送系统在药物释放方面达到优化的输出结果。

影响工艺的参数

均质压力

均质压力是迫使液体通过狭窄间隙的压力,范围在10到500 MPa之间。液滴经历剪切、空化和湍流,从而分解成更小的液滴。液滴只有当有足够的剪切来克服Laplace压力时才会破裂。均质压力的增大会形成更强的涡流,进一步减小液滴的尺寸。压力的增加会产生更高的压降,这很容易克服Laplace压力并导致尺寸进一步减小。因此,均质压力通过湍流直接影响颗粒尺寸,使其成为一个关键的工艺参数。力密度成为获得预期平均粒径时需要调整的重要参数。

循环次数和时间

在定的压力条件下,收集的预混料再次循环通过狭窄的间隙,一个循环完成。当液体再次经历剪切、空化和湍流时,液滴的大小也进一步减小。因此,在恒定压力条件下,循环/再循环次数与平均直径大小直接相关。完成一个循环所需的时间取决于液体的粘度。由于液滴尺寸的减小,在经过两到三次循环后,乳化液的粘度降低,从而减少了完成循环所需的时间。

流体动力学

在某些产品线中,中试和生产规模均质机内部的流体动力学会略有不同,因为用于生产规模的均质机间隙高度较高。对于具有三活塞泵或五活塞泵的生产或中试规模的高压均质机,脉冲很小,只会导致流场中的轻微振荡。这不会影响效率,并且意味着对生产和中试规模高压均质机的研究证明持续流入是合理的。在实验室规模设备的情况下,脉冲足够大并且确实会改变流场。当所有其它参数保持不变时,脉冲也有望导致更有效的击穿,因为在通过间隙期间流速更高。因此,在转换实验室和生产规模高压均质机的结果时,应考虑每种规模的可变性。

高压均质机在制药领域的应用

纳米粒径降低

高压均质机在制药行业中主要用于粒径降低,因为它能够利用压力将预混料中的颗粒/小球分解成具有均匀尺寸范围的颗粒。由于它适用于水性和非水性料液,并且能够克服传统球磨方法的缺点,如高非晶化、多晶化和金属污染,因此常常成为优选技术。减小颗粒大小有助于减少所需剂量,从而减少副作用,并可提高生物利用度和溶解特性。

提高溶解性和生物利用度

此前研究报道了使用高压均质机通过有效地将粒径减小到纳米级来提高BCSⅱ类药物 (如螺内酯,布地奈德和奥美拉唑)的溶出速率和生物利用度。同时,使用高压均质机配制硝苯地平纳米颗粒后,除提高饱和溶解度外,还成功地提高了溶解速率。此外,有研究利用反溶剂沉淀法和高压均质技术制备了塞来昔布纳米颗粒,结果显示,与反溶剂沉淀法相比,通过高压均质机技术获得的塞来昔布样品具有更好的溶解性能。溶解性能的增强是由于通过高压均质机处理后转化为更稳定的晶体形式。  低水溶药物的生物利用度和溶出度较低。在这种情况下,减小粒径是提高生物利用度的有效途径。对于纳米乳液,在O/W纳米乳液的油相内负载药物显示出增强的吸收。由于纳米液滴的存在,纳米乳剂与胃肠道粘膜的接触面积增大,其吸收率明显高于粗乳剂。

抑制晶体生长和分解大团聚体

虽然添加增溶剂是减少晶体生长和颗粒聚集的主要方法,但Baxter发明了一种名为"NANOEDGE"的组合技术。在该技术中,将沉淀的纳米颗粒立即置于高压均质机中以抑制晶体生长并破坏大团聚体。研究表明,高压均质可以将拉长的颗粒(微米级)分解成更小的颗粒 (纳米级) ,生成扁圆形和棒状的纳米颗粒。  降低液滴再聚结  主动均匀化的两个区域被描述为窄区和再聚结区。在窄区,液滴快速破碎,几乎没有再聚结,在再聚结区,液滴相互作用开始占主导地位,湍流强度下降。有效液滴尺寸控制是破碎和再聚结之间平衡的结果,可以通过以下方式减少再聚结：

添加乳化剂/表面活性剂- 乳化剂/表面活性剂的加入通过覆盖新破碎的液滴来实现稳定,以避免聚结,从而克服了热力学不稳定性。根据乳液在分散区停留时间的不同,可选用不同的乳化剂/表面活性剂。

优化乳化过程中的能量输入 - 在一定范围内,液滴尺寸无法减小,甚至乳化剂效率也会降低。过度加工会导致液滴稳定性变差。

分散相浓度 - 分散相浓度的增加使液滴尺寸增大,使液滴击穿过程困难。乳化剂覆盖新破碎液滴的效果失效。

温度 - 热均质工艺的使用提高了药物颗粒的速度,从而增强了药物的分配和尺寸减小。它主要用于脂质载体。然而,它也存在一定的缺点,如在热不稳定物质的情况下使用有限、降解、脂质转化不确定等。冷均质可克服这些缺点。这两种方法各有意义,可以单独使用,也可以联合使用,以获得预期的尺寸减小。

提高载药能力和包封效率

有研究通过常规均质和冷、热均质相结合制备了载去羟肌苷的纳米结构脂质载体。由于药物的亲水性,使用高压均质机配制的载去羟肌苷纳米结构脂质载体的载药容量和包封效率非常低。但是,在冷、热均质中去羟肌苷的载量和包封率值增加到 3.39 ±0.63% 和 51.58 ±1.31%。这表明其在脂质相中的溶解度显著提高,这是通过使用热高压均质方法减小其粒径而实现的。  减少脂质体的囊泡聚集  小的单层脂质体囊泡以提供增强的血浆寿命和实现更大的组织定位而闻名。高压均质机作为一种新兴技术,被广泛应用于减少囊泡聚集,其可减少多层脂质体的数量。例如基于白蛋白结合紫杉醇的药物递送系统,其使用高压均质机来装载白蛋白和紫杉醇。此外,在制备囊状磷脂凝胶时,利用高压均质机的严苛压力条件水解磷脂,生成单层小囊泡。

利用高压均质机原理制备胶体配方

用高压均质机制备纳米颗粒,所使用的预混料可以是粗乳液、分散体或悬浮液。它们通过机械剪切或提供物理能量将液体相 (分散相) 分散到另一相 (分散介质) 中而制备。对于粒径较大的悬浮液和分散液,在进入高压均质机之前,可以先用超声、高剪切均质机或膜乳化系统等高能系统对其进行预处理。预混料的预处理是必要的,因为大颗粒可能堵塞间隙。

在高压均质机中,这种预混料在高压下通过狭窄的间隙从进口室被强制送到出口室。收集到的均质产品可以再次循环进入给料机,使均质过程持续进行,以获得进一步的粒径降低。然后将得到的*终产品进行冻干。在脂质纳米颗粒的开发中,高压均质机的适用性使其比其它方法更受青睐。热均质法和冷均质法在纳米颗粒的研制中取得了良好的效果。

总结

通过使用高压均质机来配制纳米颗粒,可以对不同的理化性质进行定制,从而增强活性成分(API)的稳定性、有效性和递送。      高压均质机的附加优势是它利用两种力,一种是由于机械作用,另一种是由于压力来处理颗粒,这使得有可能获得一致、均匀的颗粒尺寸。分子液体的处理步骤,包括冲击、空化、湍流或剪切力,都会影响具有均匀尺寸的颗粒的形成,并增强稳定性。高压均质机处理的结果可影响许多预期的**方法,包括生物利用度或改进的靶向能力。这些因素对纳米药物中的药物递送系统非常重要,因为获得具有所需表面积的小尺寸在**的有效**中起着关键作用。高压均质机技术将在工业和研究层面产生更广泛的影响,这将得益于高压均质机功能的显著改进,允许在所需的药物应用方面具有灵活性和功能性。