奥司他韦是第一个被制成口服制剂的神经氨酸酶抑制剂,用于预防和治疗流行性感冒(主要为甲型和乙型流感)。它可以在人体内转化成为对流感病毒神经氨酸酶有抑制作用的活性代谢物。已知流感病毒的复制周期分为以下阶段反复进行：病毒表面的糖蛋白激血素(HA)水解激活→HA与细胞表面特异的神经氨酸酶受体结合→宿主细胞摄粒,病毒与核内体膜融合→核壳体脱去外壳→增殖(合成病毒RNA和mRNA)→新生成的病毒在神经氨酸酶作用下从宿主细胞表面释放。奥司他韦的活性代谢物可以抑制甲、乙型流感病毒颗粒的释放和传播。本品口服后活性代谢物可以进入气管、肺泡、鼻黏膜等流感病毒所在的部位。半衰期6～10小时,主要由肾脏排泄。本品除可治疗流感外,对流感也有预防作用。

合成方法1,4-丁二烯451和丙烯酸三氟乙酯452在(S)-脯氨酸衍生的手性催化剂存在下发生高度区域和立体选择性Diels-Alder环加成反应,生成光学纯(>97%ee)的环己烯-4-羧酸三氟乙酯450,收率达97%,接着在三氟乙醇中与氨发生氨解反应定量得到环己烯-4-羧酰胺449,再用三氟甲磺酸三甲基硅基酯(TMSOTf)和三乙胺在戊烷中于0℃～23℃条件下处理30min后,与碘在四氢呋喃(10：1)中于0℃～23℃条件下反应2h制得碘代内酰胺产物448,收率达84%。中间体448与碳酸酐二叔丁基酯(BOC2O)反应得到其内酰胺N-叔丁氧羰基(Boc)保护的碘代内酰胺产物447,收率达99%,接着在有机碱1,8-二氮杂双环[5,4,0]-7-十一烯(DBU)作用下发生碘消除反应得到N-Boc保护的环己烯内酰胺产物446,收率达96%,继而与N-溴代丁二酰亚胺(NBS)在(AIBN)催化下在四氯化碳中回流反应2h得到双键移位的N-Boc保护的溴代环己烯内酰胺产物445,收率达95%。中间体445用无机碱碳酸铯的乙醇液处理,发生溴消除及内酰胺开环反应定量得到5-叔丁氧羰酰氨基-1,3-环己二烯-1-羧酸乙酯444,再在路易氏酸SnBr4催化下于-40℃的乙腈中,与N-溴代乙酰胺(NBA)发生*的区域和立体选择性双键加成反应生成3-乙酰氨基-4-溴-5-叔丁氧羰酰氨基-1-环己烯-1-羧酸乙酯443,收率达75%;继而在-40℃的二甲醚中,与四正丁基溴化铵和非亲核性强碱双-(三甲基硅基)氨基钾(KHMDS)反应10min便关环得到氮杂环丙烷产物N-乙酰基-3,4-环亚氨基-5-叔丁氧羰酰氨基-1-环己烯-1-羧酸乙酯442,收率达82%;接着,用3-戊醇在催化量三氟甲磺酸铜的作用下,于0℃对其氮杂环丙烷环发生高度立体及区域选择性开环反应得到(3R,4R,5S)-3-(1-乙基丙氧基)-4-乙酰氨基-5-叔丁氧羰酰氨基-1-环己烯-1-羧酸乙酯441,收率达61%。最后,中间体441在乙醇中与磷酸反应,在脱去叔丁氧羰基(Boc)保护的同时,与磷酸成盐得到磷酸奥司他韦424。

药物相互作用药理和药代动力学研究数据表明,磷酸奥司他韦和其他药物之间基本上没有明显临床意义的相互作用。西咪替丁不影响奥司他韦或其活性代谢产物的血浆浓度。联合给药丙磺舒,由于肾小管对活性产物的分泌降低,导致活性代谢产物的血浆水平提高两倍。但与丙磺舒合用时不需要调整药物剂量。研究表明,肾脏对活性代谢产物的排泄是由肾小球滤过和通过阴离子通道的肾小管排泌共同完成的。不可能发生临床重要的药物相互作用,包括对肾小管分泌的竞争。因为这些药物的安全范围是已知的,磷酸奥司他韦活性代谢产物的排泄包括肾小球滤过和肾小管排泄,而且这两个通路的排泄容量是很大的。与扑热息痛合用,奥司他韦和其活性代谢产物或扑热息痛的血浆浓度均没有改变。在Ⅲ期临床研究中,磷酸奥司他韦曾和一些常用药合用,比如ACE抑制剂(依那普利,开搏通),噻嗪类利尿剂(苄氟噻嗪),抗生素(青霉素,头孢菌素),H2受体阻滞剂(雷尼替丁,西米替丁),β受体阻滞剂(心得安)和止痛剂(阿司匹林,布洛芬和扑热息痛)。合用这些药物并没有导致不良反应或其发生率有改变。磷酸奥司他韦被主要分布在肝和肠道的酯酶迅速转化为活性代谢产物。与竞争酯酶有关的药物相互作用在文献中没有深入报道。奥司他韦和其活性代谢物的低蛋白结合率表明,不可能发生药物置换性相互作用。体外研究表明,磷酸奥司他韦或者其活性代谢物都不是P450混合功能氧化酶或葡萄糖醛酸转移酶的良好底物,与P450同工酶有关的药物相互作用是不可能的。本药与口服避孕药之间无药物相互作用的机制。