引自科研文献拆解

Molnupiravir三期临床显示了积极的结果,可能会成为比瑞德西韦更加有效的抗XG小分子药物。

Molnupiravir是由默克公司在从Ridgeback生物制药公司获得许可后开发,最开始的合成路线是Emory University 于2019年开发完成,5步反应,最高收率17%.

对该路线进行改造,提出了一种易于放大,在成本上更加优势的路线：

使用酶法在不保护仲醇的条件下直接用肟酯酰化,任何一条新路线都会遇到新问题,第一个需要解决的问题是：肟酯9价格昂贵。

肟酯9的成本主要是原材料丙酮肟,为了降低成本开发了一种丙酮肟的合成工艺：

不过这似乎没有必要,中国的供应商对丙酮肟最近涨价了40%,达到了惊人的70元/kg。

第二个问题酶法选择性酰化的优化：

最终,选择了使用4.0当量的肟酯、150wt%N435和50V的二氧六环作为溶剂,猜测一下化学法似乎也能选择性反应。

反应中剩下的主要杂质是二酰化产物14、未反应的胞苷8和过量的酰化剂9,将反应降温至室温(RT,20°C),然后过滤,能够去除enzyme beads和未反应的起始物料8,之后旋蒸掉二氧六环,开发了几种方法纯化化合物10.

最终选择了C用来结晶,水和甲叔醚分层,水淬灭洗掉酰化试剂,粗品用丙酮重结晶。

最后一步反应使用硫酸羟胺在丁醇中反应,主要产生少量脱酯杂质。

该步骤之前通过柱层析可以得到高收率,但是不适合放大,实验发现化合物7在水中的溶解度受温度影响很大：

于是将有机溶剂去除后,加入水加热到65℃后降温,过滤可以得到高纯度Molnupiravir.

湖北威德利提供莫匹拉韦 CAS：2349386-89-4  EIDD-2801 Molnupiravir 系列中间体