?随着布比卡因脂质体方的公布,项目仿制的难点与关键更多落到了制备工艺上,尤其是工业化生产工艺。相信做脂质体研发的你们对它复杂的工艺流程都有或多或少的了解,主要步骤大体为：一次乳化→二次乳化→去除溶剂→超滤/浓缩→调配浓度与灌装,如下方流程图所示：

五个步骤都有各自的关键过程控制点,如油水比、剪切强度、温度控制等,对粒径、粒径分布、包封率、稳定性等CQA起关键作用,需涉及大量工艺参数待研发人员去摸索、优化,质量和收率环环相扣。并且,参数是否优还会影响批间差异、重复性等问题。具体每一步涉及哪些关键参数,会影响到哪些质量指标?

根据zhuan利和文献调研,具体每一步工艺涉及的关键参数,以及会影响到的关键质量指标列出在下表。

我们将其翻译整理如下：

可以看到,需要摸索的工艺参数很细致,剪切速度、强度、温度、油水比、气流速等都十分关键。

其中为重要的参数之一是粒径分布。原研粒子大小在24~31μm间,小几微米或大几微米都将造成药物释放与参比的差异；即使粒径大小一致,24~31μm范围内的分布情况也会影响药物释放曲线与作用时间,终影响生物等效性实验等。此外,去除有机溶剂环节涉及的通氮气流速、温度等,或喷雾干燥液滴大小、温度等参数直接影响膜厚度和产品收率。

因设备*,整体生产线需定制放大,且为全程无菌控制,也对国内企业的要求较高。不过,一旦掌握EXPAREL产业化技术就等于建立了大半个DepoFoam技术平台,后续研发潜力巨大。