制药用水储存及分配系统的消毒与灭菌方式

随着《药品生产质量管理规范（2020年修订）》的发布与实施和制药公用工程技术的不断发展,制药用水（纯化水、注射用水）的水质越来越受到制药企业的重视和关注。制药用水（纯化水、注射用水）储存及分配系统作为从制水设备到使用点的重要组成部分,其消毒及灭菌方式对系统水质和运行成本产生重要影响。

2020年版的GMP对纯化水和注射用水的水质提出了明确要求。根据不同的微生物控制水平要求和生产成本,纯化水储存和分配系统主要微生物的控制方式为消毒,注射用水的控制方式为灭菌。消毒与灭菌技术是制药用水储存及分配系统控制微生物指标的主要的技术,也是快速降低制药用水系统微生物负荷的有效手段。消毒通常是指杀死病原微生物的繁殖体,但不能破坏其芽孢,所以不能代替灭菌。制药用水储存及分配系统中的微生物指标会随着时间的推移而增长,使用者需采取合适的微生物抑制手段进行消毒或灭菌,以保证水中微生物符合药典的要求。目前,纯化水的消毒方式主要有巴氏消毒法,臭氧消毒法,紫外杀菌法,纯蒸汽杀灭法及化学灭菌等。注射用水的灭菌方式主要有纯蒸汽灭菌和过热水灭菌两种。

巴氏消毒
纯化水系统的巴氏消毒主要是将储存及分配系统中的纯化水加热到80℃,然后在此温度下循环1~2h,完成对纯化水储存及分配系统的消毒。巴氏消毒的加热对象为纯化水,无外界介质进入,安全性高。纯化水的水量多少对加热时间和蒸汽耗量及系统运行安全有较大影响,因此加热前需要对储罐中的水量进行控制。如果水量过多,加热时间和蒸汽耗量会增加,增加了运行成本；如果过少,当纯化水加热后容易造成循环泵汽蚀,损坏循环泵密封。巴氏消毒的加热方式为储罐夹套加热和换热器加热两种,由于采用储罐加热方式时间长,温度均匀性差,目前新建系统中多采用换热器加热。巴氏消毒主要控制加热纯化水的温度,检测方便,准确性高,控制过程简单,消毒效果比较稳定。因此,巴氏消毒法是目前纯化水储存和分配系统中使用最多的消毒方式。由于在巴氏消毒过程中需要用工业蒸汽将纯化水加热,在一些没有工业蒸汽的车间使用就会受到限制。其过程需要有加热和冷却,时间比较长（4h左右）。
臭氧消毒
臭氧消毒法是最近几年在国内刚刚起步的。臭氧（O3）是一种无色广谱杀菌剂,对细菌、细菌芽孢、病毒、真菌等都有较强的灭活作用,并且在水中的溶解度也比较大,因此在纯化水系统中使用有较好消毒效果。臭氧作为一种强氧化剂,会对系统中的非金属有一定的破坏作用,如果发生泄漏会对大气和人体产生损害；臭氧的半衰期比较短,易分解,对臭氧发生器及系统臭氧浓度的检测等提出了比较高的要求；臭氧发生器（水电解式）及检测仪表的价格都比较高,并且需要在系统中增加紫外灯消解臭氧,在排气口增加臭氧尾气破坏器,甚至在车间的使用点要安装自动阀（与臭氧检测仪联锁,防止含臭氧的水进入使用点,对环境和人体造成伤害）,因此系统的投资会有较大的提升。在我国目前产生臭氧的主要方法有放电法和水电解法,其中放电法产生的臭氧纯度比较低（带入空气）,会对系统造成一定的影响,其主要在国内的一些小型企业在使用。水电解法是目前国内外比较认可的用于纯化水系统消毒的臭氧生产方式,采用纯化水作为产生臭氧的原料,没有来自系统外部的污染,但设备的价格比较高。普及率不高。
紫外线消毒
紫外线具有一定的杀菌作用。但在纯化水系统中使用会受到波长,管道水的流速,水质的变化,灯管功率变化,水温等多种因素的影响,其不能代替系统的周期性消毒。作为其他消毒方式的补充,可以延长系统的消毒周期,减少系统运行费用。目前国内有一些系统在紫外灯后增加过滤器,保证杀灭后的细菌不会流入下游系统中,但此种方式会增加细菌在过滤器中滋生,聚集的风险,造成系统水质的恶化。因此纯化水系统中不适宜安装过滤器。
纯蒸汽消毒
纯蒸汽灭菌主要是通过高温（121 ℃）纯蒸汽对系统中微生物进行灭活的灭菌方式。其灭菌效果好,周期短。但由于是高温高压（1.9 bar左右）灭菌,因此要求系统中的所有设备和仪表都能够耐温耐压,在系统的所有低点都需要增加疏水阀和温度检测装置,对系统进行保温,增加了系统设备的投资。在我国早期的系统中,有一些系统会直接通入纯蒸汽,然后在系统末端进行直排（纯蒸汽排放口不安装疏水阀）,蒸汽通过系统末端排出,形成所谓的流通蒸汽。此方案在系统末端和低点没有检测和控制装置,过程不稳定,安全性较差,也不符合规范的要求,不建议在新建系统中使用。
化学消毒
化学消毒主要是指通过添加化学药剂的纯化水对系统管路进行消毒清洗。在目前新建系统中,由于化学消毒时会添加化学剂,消毒完成后的清洗过程比较复杂,费用高,残留检测也比较麻烦,因此基本不会作为纯化水系统常规消毒方式。只有在系统长期停止运行或微生物膜形成后,才会使用化学清洗作为系统的消毒手段。
过热水灭菌
注射用水系统的过热水灭菌主要是将储存及分配系统中的注射用水加热到121℃,然后在此温度下循环0.5h,完成对注射用水储存及分配系统的灭菌。过热水灭菌时的加热对象为注射用水,不需要另外增加其余材料,无污染风险,安全性高。注射用水的水量多少对加热时间和蒸汽耗量及系统运行安全有较大影响,因此加热前需要对储罐中的水量进行控制。如果水量过多,加热时间和蒸汽耗量会增加,增加了运行成本；如果过少,当注射用水加热后容易造成循环泵汽蚀,损坏循环泵密封。过热水灭菌的加热方式为储罐夹套加热和换热器加热两种,由于采用储罐加热方式时间长,温度均匀性差,目前新建系统中多采用换热器加热。灭菌用的换热器可通过增大维持系统70℃循环的换热器来满足灭菌要求,新增投资很少。过热水灭菌主要控制加热注射用水的温度,检测方便,准确性高,控制过程简单,消毒效果稳定。因此,过热水灭菌法是目前注射用水储存和分配系统中使用最多的灭菌方式。
纯蒸汽灭菌
注射用水系统的纯蒸汽灭菌首先需要对整个系统进行排空,并且在所有的低点安装疏水装置和温度检测单元（在平时的使用中没有任何作用）,然后通入纯蒸汽（＞121℃）,对疏水点温度监测控制。其灭菌过程操作比较繁琐,系统的低点比较多,增加费用较多。因此目前的注射用水系统以过热水灭菌为主,在一些老的车间由于涉及到设备的改造及观念的改变,依然在使用纯蒸汽对注射用水系统进行灭菌。
小结

制药用水储存及分配系统灭菌方式选择是制药用水系统设计的重要组成部分。不同车间,不同环境的系统应根据具体情况选择适合的消毒灭菌方式。对于车间供应工业蒸汽的系统,建议选择巴氏消毒和过热水灭菌。如车间没有工业蒸汽的纯化水系统建议选择臭氧消毒,满足系统投资,规范及使用等多方面需求。